Witamina C w leczeniu nowotworów


Witamina C jest antyoksydantem, który zwiększa zewnątrzkomórkową produkcję kolagenu oraz reguluje liczne procesy immunologiczne [1,2]. Dożylna podaż witaminy C (VCIF) obejmuje wolną infuzję askorbinianu w dawce 0,1-1 g/kg/m. c. i jest coraz powszechniej stosowana przez wielu lekarzy w Stanach Zjednoczonych [3]. Poprzez dożylną podaż witaminy C otrzymywane są stężenia w surowicy wynoszące ponad 10 mM przy braku znaczących działań niepożądanych [4,5]. Dożylne infuzje witaminy C stosowane są w wielu zaburzeniach takich jak: infekcje, stany zapalne stawów oraz choroby nowotworowe [6-11].

Proponowane mechanizmy, poprzez które witamina C może wspomagać efekty leczenia pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową obejmują m.in.:
  • wzmożoną produkcję kolagenu, który chroni zdrowe tkanki przed wzrostem i przerzutowaniem nowotworu [12,13],
  • wspomaganie działania układu odpornościowego oraz poprawa samopoczucia [14-16] poprzez uzupełnianie niedoborów witaminy C powszechnie występujących wśród pacjentów z chorobą onkologiczną [17,18].
Stosowanie witaminy C w postaci dożylnej infuzji zwróciło szczególne zainteresowanie ze względu na:
  • znaczące obniżenie stężenia witaminy C w surowicy pacjentów onkologicznych. Obniżenie stężenia witaminy C silnie koreluje ze wzrostem stężenia markeru stanu zapalnego CRP (C-reaktywnego białka) [19-22],
  • w stężeniu powyżej 1 mM askorbinian wywołuje syntezę nadtlenku wodoru, który jest toksyczny dla komórek nowotworowych [4,23,24]. Badania doświadczalne potwierdzają, że cytotoksyczne działanie witaminy C może być osiągnięte in vivo oraz że askorbinian może hamować wzrost guzów w modelu zwierzęcym [25-28],
  • askorbinian w stężeniu 1-10 mM może wywoływać inhibicję neoangiogenezy – kluczowego procesu we wzroście i przerzutowaniu nowotworów [29-32].

Badania kliniczne I fazy wskazują, że infuzje z wykorzystaniem witaminy C (VCIF) są bezpiecznie i nie wiążą się z występowaniem istotnych działań niepożądanych [15,33]. Próby kliniczne dowodzą, iż VCIF znacząco poprawiają wskaźniki jakości życia (QoL index) u pacjentów z chorobą nowotworową. Pacjenci otrzymujący VCIF jako terapię uzupełniającą standardowe leczenie wykazywali znaczącą poprawę stanu klinicznego, wynikającą przede wszystkim z: zmniejszenia odczucia mdłości oraz zmęczenia, poprawy apetytu, redukcji depresji i zaburzeń snu [34,35]. Ponadto badania te wykazały poprawę stanu klinicznego zarówno w trakcie otrzymywania terapii jak i po niej. Inne badania wykazały działanie hamujące wzrost nowotworów, poprawiające samopoczucie pacjentów oraz powodujące spadek w wartościach markerów stanu zapalnego [36-39].

Badania laboratoryjne wskazują, że askorbinian w wysokich stężeniach nie zaburza działania chemio- i radioterapii oraz w pewnych przypadkach może zwiększać skuteczność leczenia [40-45]. Cameron i Pauling w badaniu klinicznym zaobserwowali czterokrotnie dłuższą przeżywalność wśród pacjentów otrzymujących witaminę C drogą parenteralną oraz doustną [46]. Jednakże dwa randomizowane badania przeprowadzone przez klinikę Mayo wykazały, iż doustna suplementacja witaminą C nie wykazała żadnych korzyści terapeutycznych [47,48]. Z tego powodu kolejne badania skupiały się na dożylnej podaży witaminy C. Meta-analizy klinicznych badań nad stosowaniem witamin wśród pacjentów z chorobą nowotworową dowiodły, że podaż antyoksydantów nie zaburza efektu działania chemioterapeutyków [49-51].

VCIF może skutkować wzrostem stężenia witaminy C w surowicy nawet do 30 mM – stężenia, które jest wystarczające do wywołania efektu cytotoksycznego na komórkach nowotworowych in vitro [23,52]Dane wskazują, że poprzez doustną podaż witaminy C trudno jest uzyskać stężenie w surowicy i tkankach przekraczające 200 uM [53]. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nowotworową wykazują wysoki stopień stresu oksydacyjnego oraz obecność licznych procesów związanych z rozwojem stanu zapalnego. Badania wskazują, iż mikrośrodowisko o odczynie zapalnym powoduje rozwój stresu oksydacyjnego, który wpływa na obniżenie poziomu witaminy C w organizmie [52].

Szczegółowe badania nad pacjentami leczonymi VCIF i poddanymi kilkuletniej obserwacji wykazały, że hamowanie procesów zapalnych powstałych wskutek choroby nowotworowej z wykorzystaniem witaminy C jest możliwe do osiągnięcia i może mieć duży wpływ na poprawę stanu pacjenta [39]. Proces zapalny odgrywa kluczową rolę w rozwoju zmian nowotworowych, wpływając na proliferację komórek, angiogenezę, przerzutowanie oraz oporność na leczenie [54-59]. Zapaleniu związanemu z chorobą nowotworową towarzyszą liczne procesy takie jak: infiltracja przez leukocyty, wzmożona ekspresja prozaplanych cytokin, remodelacja tkanek, angiogeneza i obecność mikrośrodowiska o odczynie kwaśnym [60]. Procesy te odgrywają kluczową rolę w rozwoju zmian nowotworowych pochodzenia nabłonkowego [61]. Choć w pewnych przypadkach komórki układu odpornościowego mogą hamować wzrost guza [62,63], to mikrośrodowisko zapalne wewnątrz zmian litych może wzmagać procesy nowotworzenia. W badaniach kliniczny stosowanie środków hamujących procesy zapalne jest związane ze zmniejszonym występowaniem niektórych nowotworów [64].

Proces zapalny jest czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia zmiany nowotworowej oraz zmniejszającym szansę odpowiedzi na leczenie [65,66]. Ryzyko śmiertelności związanej z chorobą nowotworową wzrasta 28-krotnie przy znacznie podwyższonym stężeniu wykładnika stanu zapalnego CRP [67]. Witamina C, której stężenie jest znacznie obniżone podczas choroby nowotworowej, jest silnym czynnikiem antyoksydacyjnym i wzmagającym działanie układu odpornościowego. Przytoczone badania wskazują, iż stosowanie witaminy C w związku z obecnością stanu zapalnego w przebiegu choroby nowotworowej może mieć duże znaczenie w uzupełniającej terapii onkologicznej.

 


  1. Murad S, Grove D, Lindberg KA, Reynolds G, Sivarajah A, Pinnell SR: Regulation of collagen synthesis by ascorbic acid. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78(5):2879-2882.
  2. Ottoboni F, Ottoboni A: Ascorbic acid and the immune system. JOrthomolecular Med 2005, 20(3):179-183.
  3. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J, Levine M: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 2010, 5(7):11414
  4. Frei B, Lawson S: Vitamin C and cancer revisited. PNAC USA 2008, 105:11037-11038.
  5. Padayatti SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 2004, 140:533-537.
  6. Klenner FR: The treatment of poliomyelitis and other virus diseases with vitamin C. South Med Surg 1949, 111:209-214
  7. Klenner FR: Massive doses of vitamin C and the virus diseases. South Med Surg 1951, 113:101-107.
  8. Calleja HB, Brooks RH: Acute hepatitis treated with high doses of vitamin C. Report of a case. Ohio Med 1960, 56:821-823.
  9. Mikirova N, Rogers A, Casciari J, Taylor P: Effects of high dose intravenous ascorbic acid on the level of inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Mod Res Inflamm 2012, 1:26-32
  10. Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1976;73:3685–3689.
  11. Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75:4538–4542.
  12. Cameron E, Pauling L, Leibovitz B: Ascorbic acid and cancer, a review. Cancer Res 1979, 39:663-681.
  13. McCormick W: Cancer: a collagen disease, secondary to nutrition deficiency. Arch Pediatr 1959, 76:166-171.
  14. Hoffman F: Micronutrient requirements of cancer patients. Cancer 1985, 55(1):145-150.
  15. Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA: A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients. P R Health Sci J 2005, 24:269-276.
  16. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jul;72(1):139-46.
  17. Hoffman F: Micronutrient requirements of cancer patients. Cancer 1985, 55(1):145-150.
  18. Henson D, Block G, Levine M: Ascorbic acid: biological functions and relation to cancer. JNCI 1991, 83:547-550.
  19. Fain O, Mathieu E, Thomas M: Scurvy in patients with cancer. BMJ 1998, 316:1661-1662.
  20. Mayland CR, Bennett MI, Allan K: Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005, 19:17-20.
  21. Bodansky O, Wroblewski F, Markardt B: Concentrations of ascorbic acid in plasma and white blood cells of patients with cancer and noncancerous chronic disease. Cancer 1952, 5:678-684.
  22. Fraenkel-Conrat J, Stoy T, Tsai SF: Investigation of ascorbic acid levels in blood of cancer patients compared to normal subjects. Mo Med 1967, 64:1001-1002.
  23. Casciari J, Riordan NS, Schmidt TL, Meng XL, Jackson J, Riordan H: Cytotoxicity of ascorbate, lipoic acid, and other antioxidants in hollow fibre in vitro tumours. Br J Cancer 2001, 84(11):1544-1550.
  24. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M: Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:13604-13609.
  25. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M: Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:11105-11109.
  26. Verrax J, Calderon P: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 2009, 47:32-40.
  27. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ: Mechanisms of ascorbate-induced cytotoxicity in pancreatic cancer.Clin Cancer Res 2010, 16:509-520.
  28. Pollard H, Levine M, Eidelman O, Pollard M: Pharmacological ascorbic acid supresses syngenic tumor growth and metastases in hormone-refractory prostate cancer. In Vivo 2010, 24(3):249-255.
  29. Ashino H, Shimamura M, Nakajima M, Kawanaka S, Oikawa T, Iwaguchi T, Kawashima S: Novel function of ascorbic acid as an angiostatic factor. Angiogenesis 2003, 6:259-269.
  30. Belin S, Kaya F, Duisit G, Giacomett S, Ciccoloni J, Fortes M: Antiproliferative effect of ascorbic acid is associated with the inhibition of genes necessary to cell cycle progression. PLoS One 2009, 4(2):E44.
  31. Mikirova N, Casciari J, Riordan N: Ascorbate inhibition of angiogenesis in aortic rings ex vivo and subcutaneous Matrigel plugs in vivo. J Angiogenesis Res 2012, 2:2-6.
  32. Mikirova N, Ichim T, Riordan N: Anti-angiogenic effect of high doses of ascorbic acid. J Transl Med 2008, 6:50
  33. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH Jr: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 2008, 19(12):2095. OpenURL
  34. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J, Vollbracht C: Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cacner patients during chemo-radiotherapy and aftercare: results of a retrospective, multicentre, epidemiological cohort study in Germany. Vivo 2011, 82:983-990.
  35. Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A: High-dose intravenous vitamin C improves quality of life in cancer patients. Personalized Medicine Universe 1 2012, 49:e53.
  36. Jackson J, Riordan H, Hunninghauke R, Riordan N: High dose intravenous vitamin C and long time survival of a patient with cancer of the head and pancreas. J Ortho Med 1995, 10:87-88.
  37. Riordan H, Jackson J, Riordan N, Schultz M: High-dose intravenous vitamin C in the treatment of a patient with renal cell carcinoma of the kidney. J Ortho Med 1998, 13:72-73.
  38. Riordan N, Jackson JA, Riordan H: Intravenous vitamin C in a terminal cancer patient. J Ortho Med 1996, 11:80-82.
  39. Mikirova N, Casciari J, Taylor P, Rogers A: Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. J Transl Med 2012, 10:189.
  40. Fujita K, Shinpo K, Yamada K, Sato K, Niimi H, Shamoto M, Nagatsu T, Takeuchi T, Umezawa H: Reduction of adriamycin toxicity by ascorbate in mice and guinea pigs. Cancer Res 1982, 42:309-316.
  41. Okunieff P, Suit H: Toxicity, radiation sensitivity modification, and combined drug effects of ascorbic acid with misonidazole in vivo on FSaII murine firbosarcomas. JNCI 1987, 79:377-381.
  42. Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW: Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitro. Cancer Lett 1996, 103:183-189.
  43. Taper H, Keyeux A, Roberfroid M: Potentiation of radiotherapy by nontoxic pretreatment with combined vitamins C and K3 in mice bearing solid transplantable tumor. Anticancer Res 1996, 16:499-503.
  44. Fromberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F, Aigner A: Ascorbate exerts anti-proliferative effects through cell cycle inhibition and sensitizes tumor cells toward cytostatic drugs. Cancer Chemother Pharmacol 2011, 67:1157-1166.
  45. Espey M, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q: Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Free Radic Biol Med 2011, 50:1610-1619.
  46. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: prolongation of survival times in terminal human cancer. PNAS USA 1976, 73:3685-3689.
  47. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S: Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer: a controlled trial. N Engl J Med 1979, 301:687-690.
  48. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM: High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have no prior chemotherapy: a randomized double-blind comparison. N Engl J Med 1985, 312:137-141.
  49. Simone CB 2nd, Simone NL, Simone V, Simone CB: Antioxidants and other nutrients do not inferfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase survival, part 1. Atlern Ther Health Med 2007, 13:22-28.
  50. Block K, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C: Impact of antioxidant supplementaion on chemotherapeutic toxicity: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials. Int J Cancer 2008, 123:1227-1239.
  51. Ullah MF, Bhat SH, Hussain E, Abu-Duhier F, Ahmad A, Hadi SM: Ascorbic acid in cancer chemoprevention: translational perspectives and efficacy. Current drug target 2012, 13:1757-1771.
  52. Mikirova N, Casciari J, Riordan N, Hunninghake R. Clinical experience with intravenous administration of ascorbic acid: achievable levels in blood for different states of inflammation and disease in cancer patients. J Transl Med. 2013 Aug 15;11:191.
  53. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR: Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: evidence for a recommended dietary allowance. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93:3704-3709.
  54. Coussens LM, Werb Z: Inflammation and cancer. Nature 2002, 420:860-867.
  55. Balkwill F, Charles KA, Mantovani A: Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Cancer Cell 2005, 7:211-217.
  56. Hussain SP, Hofseth LJ, Harris CC: Radical causes of cancer. Nat Rev Cancer 2003, 3:276-285.
  57. Bartsch H, Nair J: Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair. Langenbecks Arch Surg 2006, 391:499-510.
  58. de Visser KE, Eichten A, Coussens LM: Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer 2006, 6:24-37.
  59. Hussain SP, Harris CC: Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. Int J Cancer 2007, 121:2373-2380.
  60. Haitian L, Ouyang W, Huang C: Inflammation, a key event in cancer development. Mol Cancer Res 2006, 4:221-233.
  61. Macarthur M, Hold GL, El-Omar EM: Inflammation and cancer. II. Role of chronic inflammation and cytokine polymorphisms in the pathogenesis of gastrointestinal malignancy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004, 286:G515-G520.
  62. Dunn G, Bruce A, Ikeda H, Old L, Schreiber R: Cancer immune-editing: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002, 3:991-998.
  63. Brigati C, Noonan DM, Albini A, Benelli R: Tumors and inflammatory infiltrates: friends or foes? Clin Exp Metastasis 2002, 19:247-258.
  64. Roxburgh CS, McMillan DC: Role of systemic inflammatory response in predicting survival in patients with primary operable cancer. Future Oncol 2010, 6:149-163.
  65. McMillan DC: Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009, 12:223-226.
  66. Moore MM, Chua W, Charles KA, Clarke SJ: Inflammation and cancer: causes and consequences. Clin Pharmacol Ther 2010, 87:504-508.
  67. Marsik C, Kazemi-Shirazi L, Schickbauer T, et al.: C-reactive protein and all-cause mortality in large hospital-based cohort. Clin Chem 2008, 54:343-349.